- 降解剂 payload — 分子胶 / PROTAC 类降解剂作为 payload（GSPT1 等分子胶毒素方向）
- free payload 合成 — 目标降解剂的合成、纯化与结构确证
- 活性基线 — free payload 的降解与杀伤基线，供偶联后对比
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DAC · DEGRADER-ANTIBODY CONJUGATE DAC 降解剂抗体偶联
设计 · 合成 · 评价
DAC 把降解剂作为 payload 偶联到抗体，横跨药化合成与生物学两端。我们从 payload / linker 的设计与合成，到抗原表达、内吞释放、靶蛋白降解、选择性与体内 PD 的评价，一体化对接。
01
DAC = 抗体 × 降解剂，
两端我们都做
DAC 既要药化端的 payload / linker 设计与合成，也要生物学端验证「抗体选择性递送 → 细胞内释放 → 靶蛋白降解 → 肿瘤细胞杀伤」是否真正闭环。最怕的就是设计、合成、生物学各管一段、互相脱节——我们把两端连起来做。
- 化学端 — degrader payload、linker 与 linker-payload 的设计与合成（药物设计与合成业务）。
- 生物学端 — 从抗原表达、内吞释放到靶蛋白降解、选择性、bystander 与体内 PD 的全套评价。
- 闭环判断 — 设计的分子能合成、合成的偶联物能进评价、评价结果回流设计，少跨方脱节。
02
化学：payload 与 linker 设计合成
DAC 的药化 / 合成一端，由药物设计与合成业务承接；抗体生产、偶联与 DAR 表征由具备资质的协作平台衔接。
化学 02 · linker
linker 设计
连接抗体与 payload 的 linker 设计，决定稳定性与释放。
- 可裂解 / 不可裂解 linker 策略选择
- 连接位点与长度 — 影响释放与稳定性的取舍
- 释放机制 — 溶酶体 / 蛋白酶 / pH 依赖等释放设计
化学 03 · 合成
linker-payload 合成
合成连接子—payload 偶联前体并表征。
- linker-payload 合成 — 连接子与 payload 的化学连接
- 纯化与表征 — NMR / MS / HPLC 确证纯度与结构
- 偶联前活性 — linker-payload 的活性与稳定性
化学 04 · 偶联
抗体偶联与 DAR（衔接）
把 linker-payload 偶联到抗体并控制 DAR——抗体生产、偶联与表征由协作平台衔接。
- 偶联策略 — 位点特异 / 随机偶联方案设计
- DAR 控制与表征 — 抗体药物比与均一性（偶联与表征由协作平台执行）
- 偶联物纯化与质控（协作衔接）
03
生物学评价：八个模块
DAC 偶联物的生物学一端，可单模块委托或串成闭环评价。DMPK、血浆 / 释放稳定性、IHC / 病理与体内药效由具备资质的协作平台执行，我们负责方案设计、细胞 / 降解读出与数据整合。
生物 01 · 抗原表达谱
抗原表达谱确认
先确认抗体靶点在目标细胞 / 组织表达，选好适应症与阳 / 阴性模型。
- 流式 / WB / qPCR 表达定量 — CD33、CD123、BCMA、HER2、DLL3、TROP2、B7-H3 等
- IHC / IF 组织表达 — 组织切片定位抗原（IHC / 病理由协作平台执行）
- 细胞系与原代样本表达谱 — 圈定抗原阳性 / 阴性配对模型
生物 02 · 结合与内吞
抗体结合与内吞评价
抗体能否结合、内吞，并把 payload 送进溶酶体。
- 细胞表面结合 — 流式 / 成像测抗体—抗原结合与占据
- 抗体内吞（internalization） — 定量内吞速率与程度
- 溶酶体转运与释放 — lysosomal trafficking、pH 依赖释放评价
生物 03 · 活性对比
payload / linker-payload / DAC 活性对比
把游离 payload、连接子-payload 与偶联物放在一起比，看偶联是否带来选择性。
- free degrader payload — 游离降解剂的杀伤与降解基线
- linker-payload — 连接子-payload 的活性与稳定性
- DAC conjugate — 偶联物的细胞杀伤、靶蛋白降解与时间动力学对比
生物 04 · 靶蛋白降解
靶蛋白降解读出
确认靶蛋白在抗原阳性细胞内被真正降解，而非仅仅抑制。
- 底物降解检测 — GSPT1、IKZF1/3、BRD4、BCL6、STAT3、BTK 等按项目
- WB / HiBiT / 流式定量 — 剂量与时间依赖的降解读出
- 下游标志物 — ISR、凋亡、细胞周期与细胞因子变化
生物 05 · 杀伤与选择性
细胞杀伤与选择性评价
看 DAC 是只杀抗原阳性 / 肿瘤细胞，还是连带误杀。
- 抗原阳性 vs 抗原阴性细胞杀伤对比
- 肿瘤细胞 vs 正常细胞选择性窗口
- 活力 / 增殖 / 凋亡多读出与 IC50
生物 06 · bystander
bystander effect 评价
评估对抗原阴性旁观细胞的影响——这对 ADC / DAC 项目尤其关键。
- 混合培养 — 抗原阳 / 阴性细胞共培养看旁观杀伤
- conditioned medium 转移 — 评估释放型 payload 的扩散影响
- 抗原阴性细胞旁观杀伤定量
生物 07 · 机制验证
机制验证
证明杀伤确实经「抗体—内吞—释放—降解—蛋白酶体」这条路径。
- 抗体 / 抗原依赖 — 竞争抗体或抗原敲除对照
- 内吞 / 溶酶体释放依赖 — 内吞 / 溶酶体抑制剂阻断
- 蛋白酶体与 E3 依赖 — MG132 / MLN4924、E3 敲除确认降解通路
生物 08 · 体内 PD
体内 PD 与药效设计
把体外闭环延伸到体内（体内药效与 PK / PD 由协作平台执行）。
- 体内靶蛋白降解读出 — 组织 WB / Jess / IHC / IF / 流式
- PK / PD 取样设计 — 建立暴露—降解—药效关系
- 血液瘤 / 实体瘤模型选择（体内药效由协作平台执行）